Lo que no funciona (y por qué)

En la primera entrada, conté lo que es vivir con una distonía mioclónica en el día a día. Ahora, me gustaría explicar lo que realmente ocurre en el cuerpo y en el cerebro, lo que funciona mal, y por qué los tratamientos convencionales no pueden hacer gran cosa. No para jugar a ser médico, sino porque cuando vives con esta enfermedad, entender lo que pasa por dentro ayuda a aceptar lo que pasa por fuera.

Un gen, una proteína, un grano de arena

Todo empieza por un gen que se llama SGCE, situado en el cromosoma 7. Este gen tiene un papel preciso: fabrica una proteína llamada épsilon-sarcoglicano. Esta proteína forma parte de una familia de proteínas, los sarcoglicanos, que sirven de punto de anclaje entre el interior de las células y su entorno exterior. Se pueden imaginar como pequeños ganchos que mantienen la célula firmemente sujeta a la estructura que la rodea.

El épsilon-sarcoglicano está presente un poco por todo el organismo, en el hígado, los pulmones, los riñones, pero es particularmente abundante en dos lugares que nos interesan: las fibras musculares y las neuronas. Y ahí es donde las cosas se complican.

En mi caso, el gen SGCE porta una mutación. Esta mutación hace que la proteína que produce esté truncada, incompleta, y por tanto no sea funcional. La célula la detecta como defectuosa y la destruye. Resultado: no hay suficiente épsilon-sarcoglicano donde haría falta, especialmente en el cerebro.

Un detalle genético importante: este gen está sometido a lo que se llama impronta parental. En términos concretos, solo la copia transmitida por el padre se expresa. La de la madre está naturalmente silenciada. Esto significa que si la mutación proviene del padre, la enfermedad se expresa plenamente, ya que la única copia activa del gen es defectuosa. Es el caso en la gran mayoría de los pacientes con DYT11.

En mi caso, la mutación se denomina de novo. Esto significa que no fue transmitida por ninguno de mis padres: apareció espontáneamente, probablemente durante la formación de las células reproductoras o al inicio mismo del desarrollo embrionario. Mis dos padres fueron testados, y ninguno de los dos porta la mutación. Soy el primero de mi linaje en tenerla. Es un accidente genético, un error de copia en el ADN que solo se produjo una vez, en mí, sin antecedentes familiares y sin explicación. No hay nadie a quien remontar la pista, ningún abuelo portador, ningún primo afectado. La mutación nació conmigo.

Para dar una idea de la escala: la DYT11 afecta aproximadamente a una persona de cada 500.000, y las mutaciones de novo solo representan una fracción de esos casos. Dicho de otro modo, no solo gané el premio gordo de una enfermedad genética rara, sino que lo gané sin tener siquiera un boleto: sin padre portador, sin herencia, sin predisposición conocida. Gané la lotería de la genética sin jugar, y el gran premio era una distonía mioclónica de novo. Si hubiera tenido la misma probabilidad astronómica de acertar los números del EuroMillones, estaría en un yate. En su lugar, tiemblo. Es bastante representativo de mi suerte en la vida, que funciona según un principio simple y constante: mucha mala suerte y mucha buena suerte, permanentemente, como si el universo no consiguiera decidirse. Pero al final, estoy bastante contento, porque se compensa. A veces duele, es verdad. Pero en todos los casos, me hace saborear eventos y cosas increíbles, y a menudo encuentro personas formidables. En cuanto a los miserables, no merecen que se les dedique un párrafo.

Los ganglios basales: el director de orquesta silencioso

Para entender por qué esta proteína ausente provoca movimientos involuntarios, hay que interesarse por una región profunda del cerebro que se llama los ganglios basales.

Estos núcleos forman un conjunto de estructuras interconectadas que desempeñan un papel esencial en el control del movimiento. No desencadenan el movimiento ellos mismos, esa no es su función. Su papel es más bien el de un filtro, un regulador, un director de orquesta silencioso. Deciden qué movimientos deben pasar y cuáles deben ser inhibidos. Cuando quieres agarrar un vaso de agua, es el córtex motor el que ordena el gesto, pero son los ganglios basales los que se aseguran de que solo el movimiento correcto se ejecute, de que los músculos innecesarios se queden quietos, de que el gesto sea fluido y proporcionado.

Entre estas estructuras, hay una que desempeña un papel central en la distonía: el globus pallidus internus, que se abrevia GPi. El GPi es una especie de puerta de salida de los ganglios basales. Envía una señal inhibidora permanente al tálamo, que a su vez transmite las órdenes al córtex motor. Esta señal inhibidora es el freno del sistema. Cuando el GPi funciona correctamente, impide que se produzcan movimientos no deseados. Cuando funciona mal, ese freno se suelta intermitentemente, y movimientos involuntarios se escapan.

El cerebelo: el otro actor

Durante mucho tiempo, se pensó que la distonía era exclusivamente un problema de los ganglios basales. Pero la investigación reciente ha demostrado que el cerebelo desempeña un papel igualmente importante en la DYT11.

El cerebelo, situado en la parte posterior del cráneo, es el centro de la coordinación motriz fina. Ajusta los movimientos en tiempo real, corrige los errores y asegura la fluidez de los gestos. Resulta que el épsilon-sarcoglicano es particularmente abundante en las células de Purkinje, que son las neuronas principales del cerebelo. Cuando esta proteína falta, estas neuronas ya no funcionan normalmente: su ritmo de descarga se vuelve irregular, su frecuencia disminuye, y la coordinación motriz se ve perturbada.

Estudios en modelos animales han demostrado que el hecho de desactivar el gen SGCE en el cerebelo basta para provocar síntomas de distonía y de mioclonías, mientras que la misma desactivación en los ganglios basales solo produce trastornos motores leves. Lo que sugiere que en la DYT11, el punto de partida de la disfunción podría ser el cerebelo, y que los ganglios basales estarían perturbados aguas abajo, por efecto de red.

Porque estas dos estructuras no funcionan de manera aislada. El cerebelo y los ganglios basales están conectados entre sí por vías directas, y se comunican permanentemente a través del tálamo y el córtex motor. Se habla de un circuito: el circuito cerebelo-tálamo-cortical y estriato-pálido-tálamo-cortical. Cuando un eslabón de este circuito funciona mal, todo el conjunto se desajusta.

El GABA: el freno químico que cede

En el corazón de este desajuste hay un neurotransmisor fundamental: el GABA, o ácido gamma-aminobutírico. El GABA es el principal mensajero inhibidor del cerebro. Su papel es calmar la actividad neuronal, frenar las señales excesivas, mantener el equilibrio entre excitación e inhibición. Sin GABA, el cerebro estaría en sobrecalentamiento permanente.

En la DYT11, varios estudios han demostrado que el sistema GABAérgico está deteriorado. Las neuronas que utilizan el GABA como mensajero, especialmente en el estriado (una parte de los ganglios basales) y en el cerebelo, funcionan por debajo de su capacidad. Trabajos realizados con neuronas derivadas de pacientes DYT11 han revelado que estas células tienen menos sinapsis GABAérgicas de lo normal, que producen señales inhibidoras más débiles y menos frecuentes, y que su actividad espontánea está reducida.

En términos simples, el freno químico del cerebro ya no frena lo suficiente. Las señales motoras que deberían ser suprimidas pasan a través. Los movimientos que deberían quedarse en fase de proyecto se ejecutan de todas formas. Eso es una mioclonía: un movimiento que se escapa porque el sistema de inhibición no consiguió retenerlo.

Por qué el alcohol alivia (y por qué no es una solución)

Es un hecho conocido por los neurólogos y vivido por muchos pacientes DYT11: el alcohol atenúa los síntomas, a veces de forma espectacular. Una copa de vino, y las mioclonías se calman, los músculos se relajan, los gestos se vuelven más fluidos. No es casualidad.

El alcohol actúa, entre otras cosas, sobre los receptores GABA-A, y en particular sobre un tipo específico de receptor situado fuera de las sinapsis, en el cerebelo, que mantiene una corriente inhibidora de fondo en las neuronas. Al estimular estos receptores, el alcohol restaura temporalmente una parte de la inhibición que falta. Compensa, durante unas horas, lo que la mutación impide de forma permanente.

Pero es una trampa. El alcohol crea dependencia, y los pacientes DYT11 son particularmente vulnerables a ella, precisamente porque el efecto es real e inmediato. No es debilidad de carácter, es biología: cuando tu cerebro descubre una sustancia que corrige su propio mal funcionamiento, pide más. Los trastornos psiquiátricos asociados a la DYT11, en particular la ansiedad, la depresión y los comportamientos obsesivo-compulsivos, no ayudan. El alcohol como tratamiento es, por tanto, un callejón sin salida conocido y documentado. Por mi parte, tomé la decisión de no beber, precisamente para no abrir esa puerta. Cuando sabes que tu cerebro está programado para responder al alcohol mejor que la media, la mejor estrategia es no darle nunca la oportunidad de recordarlo.

Lo que se intenta, y lo que decepciona

Frente a una enfermedad tan compleja, la medicina propone varias vías farmacológicas. Ninguna es verdaderamente satisfactoria.

Las benzodiacepinas, como el clonazepam, también actúan sobre los receptores GABA y pueden atenuar las mioclonías. Pero provocan una somnolencia importante, tolerancia, y su efecto disminuye con el tiempo.

Los antiepilépticos, como el valproato, el levetiracetam o la zonisamida, se han probado con resultados variables. La zonisamida es la única que ha demostrado eficacia en un ensayo clínico controlado, pero los beneficios siguen siendo modestos y los efectos secundarios pueden ser molestos.

Los anticolinérgicos pueden mejorar el componente distónico, pero no tienen ningún efecto sobre las mioclonías, que suelen ser el síntoma más incapacitante.

La toxina botulínica puede aliviar una distonía localizada, como una distonía cervical, pero solo trata un músculo a la vez y no aborda el problema central.

El oxibato de sodio, un derivado del GABA que actúa de manera similar al alcohol sobre ciertos receptores, ha mostrado efectos prometedores en algunos pacientes, pero su uso sigue siendo marginal y su perfil de seguridad es cuestionable, especialmente en pacientes con riesgo de adicción.

El problema fundamental es el mismo para todos estos medicamentos: intentan compensar un desequilibrio químico actuando de manera difusa sobre todo el cerebro, cuando la disfunción está ligada a un circuito preciso. Es como intentar ajustar el volumen de un solo instrumento en una orquesta girando el botón del volumen general. Se obtiene un efecto parcial, a menudo acompañado de efectos indeseados, porque el medicamento también actúa donde no es necesario.

Y entonces, ¿qué queda?

Queda un enfoque que no corrige la química de manera global, sino que interviene directamente donde el circuito funciona mal. Un enfoque que consiste en enviar una señal eléctrica continua en el GPi, esa puerta de salida de los ganglios basales de la que hablé antes, para restaurar el freno que cedió. Ese enfoque es la estimulación cerebral profunda.

Pero antes de hablar de esa operación, hay algo más que contar. Porque entre el diagnóstico y el quirófano hay años. Años durante los cuales no te quedas inmóvil esperando una solución. Construyes una vida a pesar de todo, con la distonía, por encima de la distonía. Ese es el tema de la próxima entrada.

Continuará.