Ce qui ne marche pas (et pourquoi)

Dans le premier billet, j'ai raconté ce que c'est de vivre avec une dystonie myoclonique au quotidien. Maintenant, je voudrais expliquer ce qui se passe réellement dans le corps et dans le cerveau, ce qui dysfonctionne, et pourquoi les traitements classiques n'y peuvent pas grand-chose. Pas pour jouer au médecin, mais parce que quand on vit avec cette maladie, comprendre ce qui se passe à l'intérieur aide à accepter ce qui se passe à l'extérieur.

Un gène, une protéine, un grain de sable

Tout commence par un gène qui s'appelle SGCE, situé sur le chromosome 7. Ce gène a un rôle précis : il fabrique une protéine appelée epsilon-sarcoglycane. Cette protéine fait partie d'une famille de protéines, les sarcoglycanes, qui servent de point d'ancrage entre l'intérieur des cellules et leur environnement extérieur. On peut se les représenter comme de petits crochets qui maintiennent la cellule solidement arrimée à la structure qui l'entoure.

L'epsilon-sarcoglycane est présente un peu partout dans l'organisme, dans le foie, les poumons, les reins, mais elle est particulièrement abondante dans deux endroits qui nous intéressent : les fibres musculaires et les neurones. Et c'est là que les choses se compliquent.

Chez moi, le gène SGCE porte une mutation. Cette mutation fait que la protéine qu'il produit est tronquée, incomplète, et donc non fonctionnelle. La cellule la détecte comme défectueuse et la détruit. Résultat : il n'y a pas assez d'epsilon-sarcoglycane là où il en faudrait, en particulier dans le cerveau.

Un détail génétique important : ce gène est soumis à ce qu'on appelle l'empreinte parentale. Concrètement, seul l'exemplaire transmis par le père s'exprime. Celui de la mère est naturellement mis en silence. Cela signifie que si la mutation vient du père, la maladie s'exprime pleinement, puisque le seul exemplaire actif du gène est défectueux. C'est le cas dans la grande majorité des patients atteints de DYT11.

Dans mon cas, la mutation est dite de novo. Cela signifie qu'elle n'a pas été transmise par l'un de mes parents : elle est apparue spontanément, probablement lors de la formation des cellules reproductrices ou au tout début du développement embryonnaire. Mes deux parents ont été testés, et aucun des deux ne porte la mutation. Je suis le premier de ma lignée à l'avoir. C'est un accident génétique, une erreur de copie dans l'ADN qui ne s'est produite qu'une seule fois, chez moi, sans antécédent familial et sans explication. Il n'y a personne à qui remonter la piste, pas de grand-parent porteur, pas de cousin atteint. La mutation est née avec moi.

Pour donner une idée de l'échelle : la DYT11 touche environ une personne sur 500 000, et les mutations de novo ne représentent qu'une fraction de ces cas. Autrement dit, non seulement j'ai décroché le jackpot d'une maladie génétique rare, mais je l'ai décroché sans même avoir de ticket : pas de parent porteur, pas d'hérédité, pas de prédisposition connue. J'ai gagné au Loto de la génétique sans jouer, et le gros lot, c'était une dystonie myoclonique de novo. Si j'avais eu la même probabilité astronomique de tomber sur les bons numéros à l'EuroMillions, je serais sur un yacht. À la place, je tremble. C'est assez représentatif de ma chance dans la vie, qui fonctionne selon un principe simple et constant : beaucoup de pas de chance, et beaucoup de chance, en permanence, comme si l'univers n'arrivait pas à se décider. Mais au final, je suis assez content, parce que ça se compense. Parfois ça fait mal, c'est vrai. Mais dans tous les cas, ça me fait goûter à des événements et des choses incroyables, et je rencontre souvent des personnes formidables. Quant aux raclures, elles ne méritent pas qu'on leur consacre un paragraphe.

Les noyaux gris centraux : le chef d'orchestre silencieux

Pour comprendre pourquoi cette protéine manquante provoque des mouvements involontaires, il faut s'intéresser à une région profonde du cerveau qu'on appelle les noyaux gris centraux, ou ganglions de la base.

Ces noyaux forment un ensemble de structures interconnectées qui jouent un rôle essentiel dans le contrôle du mouvement. Ils ne déclenchent pas le mouvement eux-mêmes, ce n'est pas leur fonction. Leur rôle est plutôt celui d'un filtre, d'un régulateur, d'un chef d'orchestre silencieux. Ils décident quels mouvements doivent passer et lesquels doivent être inhibés. Quand tu veux attraper un verre d'eau, c'est le cortex moteur qui commande le geste, mais ce sont les noyaux gris centraux qui s'assurent que seul le bon mouvement s'exécute, que les muscles inutiles restent tranquilles, que le geste est fluide et proportionné.

Parmi ces structures, il y en a une qui joue un rôle central dans la dystonie : le globus pallidus interne, qu'on abrège GPi. Le GPi est une sorte de porte de sortie des noyaux gris centraux. Il envoie un signal inhibiteur permanent au thalamus, qui lui-même transmet les commandes au cortex moteur. Ce signal inhibiteur, c'est le frein du système. Quand le GPi fonctionne correctement, il empêche les mouvements non désirés de se produire. Quand il dysfonctionne, ce frein se relâche par intermittence, et des mouvements involontaires s'échappent.

Le cervelet : l'autre acteur

Pendant longtemps, on a pensé que la dystonie était exclusivement un problème des noyaux gris centraux. Mais la recherche récente a montré que le cervelet joue un rôle tout aussi important dans la DYT11.

Le cervelet, situé à l'arrière du crâne, est le centre de la coordination motrice fine. Il ajuste les mouvements en temps réel, il corrige les erreurs, il assure la fluidité des gestes. Or, il se trouve que l'epsilon-sarcoglycane est particulièrement abondante dans les cellules de Purkinje, qui sont les neurones principaux du cervelet. Quand cette protéine manque, ces neurones ne fonctionnent plus normalement : leur rythme de décharge devient irrégulier, leur fréquence diminue, et la coordination motrice s'en trouve perturbée.

Des études sur des modèles animaux ont montré que le fait de désactiver le gène SGCE dans le cervelet suffit à provoquer des symptômes de dystonie et de myoclonies, alors que la même désactivation dans les noyaux gris centraux ne produit que des troubles moteurs légers. Ce qui suggère que dans la DYT11, le point de départ du dysfonctionnement pourrait bien être le cervelet, et que les noyaux gris centraux seraient perturbés en aval, par effet de réseau.

Car ces deux structures ne fonctionnent pas de manière isolée. Le cervelet et les noyaux gris centraux sont reliés entre eux par des connexions directes, et ils communiquent en permanence via le thalamus et le cortex moteur. On parle d'un circuit : le circuit cérébello-thalamo-cortical et striato-pallido-thalamo-cortical. Quand un maillon de ce circuit dysfonctionne, c'est tout l'ensemble qui se dérègle.

Le GABA : le frein chimique qui lâche

Au cœur de ce dérèglement, il y a un neurotransmetteur fondamental : le GABA, pour acide gamma-aminobutyrique. Le GABA est le principal messager inhibiteur du cerveau. Son rôle est de calmer l'activité neuronale, de freiner les signaux excessifs, de maintenir l'équilibre entre excitation et inhibition. Sans GABA, le cerveau serait en surchauffe permanente.

Dans la DYT11, plusieurs études ont montré que le système GABAergique est défaillant. Les neurones qui utilisent le GABA comme messager, notamment dans le striatum (une partie des noyaux gris centraux) et dans le cervelet, fonctionnent en dessous de leur capacité. Des travaux sur des neurones dérivés de patients DYT11 ont révélé que ces cellules ont moins de synapses GABAergiques que la normale, qu'elles produisent des signaux inhibiteurs plus faibles et moins fréquents, et que leur activité spontanée est réduite.

En termes simples, le frein chimique du cerveau ne freine plus assez. Les signaux moteurs qui devraient être supprimés passent à travers. Les mouvements qui devraient rester à l'état de projet s'exécutent malgré tout. C'est cela, une myoclonie : un mouvement qui s'échappe parce que le système d'inhibition n'a pas réussi à le retenir.

Pourquoi l'alcool soulage (et pourquoi ce n'est pas une solution)

C'est un fait connu des neurologues et vécu par beaucoup de patients DYT11 : l'alcool atténue les symptômes, parfois de façon spectaculaire. Un verre de vin, et les myoclonies se calment, les muscles se relâchent, les gestes deviennent plus fluides. Ce n'est pas un hasard.

L'alcool agit entre autres sur les récepteurs GABA-A, et en particulier sur un type particulier de récepteur situé en dehors des synapses, dans le cervelet, qui maintient un courant inhibiteur de fond dans les neurones. En stimulant ces récepteurs, l'alcool restaure temporairement une partie de l'inhibition qui fait défaut. Il compense, le temps de quelques heures, ce que la mutation empêche en permanence.

Mais c'est un piège. L'alcool crée une dépendance, et les patients DYT11 y sont particulièrement vulnérables, précisément parce que l'effet est réel et immédiat. Ce n'est pas de la faiblesse de caractère, c'est de la biologie : quand ton cerveau découvre une substance qui corrige son propre dysfonctionnement, il en redemande. Les troubles psychiatriques associés à la DYT11, notamment l'anxiété, la dépression et les comportements obsessionnels compulsifs, n'arrangent rien. L'alcool comme traitement est donc une impasse connue et documentée. Pour ma part, j'ai fait le choix de ne pas boire, précisément pour ne pas ouvrir cette porte. Quand on sait que son cerveau est câblé pour répondre à l'alcool mieux que la moyenne, la meilleure stratégie est de ne jamais lui donner l'occasion de s'en souvenir.

Ce qu'on essaie, et ce qui déçoit

Face à une maladie aussi complexe, la médecine propose plusieurs pistes médicamenteuses. Aucune n'est véritablement satisfaisante.

Les benzodiazépines, comme le clonazépam, agissent elles aussi sur les récepteurs GABA et peuvent atténuer les myoclonies. Mais elles provoquent une somnolence importante, une accoutumance, et leur effet diminue avec le temps.

Les antiépileptiques, comme le valproate, la lévétiracétam ou le zonisamide, ont été testés avec des résultats variables. Le zonisamide est le seul à avoir montré une efficacité dans un essai clinique contrôlé, mais les bénéfices restent modestes et les effets secondaires peuvent être gênants.

Les anticholinergiques peuvent améliorer la composante dystonique, mais n'ont aucun effet sur les myoclonies, qui sont souvent le symptôme le plus invalidant.

La toxine botulique peut soulager une dystonie localisée, comme une dystonie cervicale, mais elle ne traite qu'un muscle à la fois et ne s'attaque pas au problème central.

L'oxybate de sodium, un dérivé du GABA qui agit de manière similaire à l'alcool sur certains récepteurs, a montré des effets prometteurs chez quelques patients, mais son utilisation reste marginale et son profil de sécurité est discutable, notamment chez des patients à risque d'addiction.

Le problème fondamental est le même pour tous ces médicaments : ils essaient de compenser un déséquilibre chimique en agissant de manière diffuse sur tout le cerveau, alors que le dysfonctionnement est lié à un circuit précis. C'est comme essayer de régler le volume d'un seul instrument dans un orchestre en tournant le bouton du volume général. On obtient un effet partiel, souvent accompagné d'effets indésirables, parce que le médicament agit aussi là où il n'est pas nécessaire.

Et alors, il reste quoi ?

Il reste une approche qui ne corrige pas la chimie de manière globale, mais qui intervient directement là où le circuit dysfonctionne. Une approche qui consiste à envoyer un signal électrique continu dans le GPi, cette porte de sortie des noyaux gris centraux dont j'ai parlé plus haut, pour restaurer le frein qui a lâché. Cette approche, c'est la stimulation cérébrale profonde.

Mais avant de parler de cette opération, il y a autre chose à raconter. Parce qu'entre le diagnostic et le bloc opératoire, il y a des années. Des années pendant lesquelles on ne reste pas immobile à attendre une solution. On construit une vie malgré tout, avec la dystonie, par-dessus la dystonie. C'est le sujet du prochain billet.

À suivre.